Melatonina – sen a koronawirus

Sen jest darem, przynosi odpoczynek po ciężkim dniu pracy, wytchnienie od stresu, pozwala na przetworzenie wrażeń w marzeniach sennych. Sen jest też podstawową, fizjologiczną potrzebą człowieka. Jest ona regulowana poprzez zapotrzebowanie na sen i rytm okołodobowy. Dobry, pełnowartościowy sen ma fundamentalne znaczenie dla zdrowia. Jednak podczas snu nasz organizm nie próżnuje, nadal płuca dostarczają tlen do krwi a serce pompuje tę utlenowaną krew do wszystkich narządów. Są organy, które w nocy pracują szczególnie intensywnie, należy do nich szyszynka produkująca melatoninę.

Zdrowy sen

Przesypiamy 1/3 naszego życia – aby w pełni zaspokoić potrzebę snu nasz mózgu przechodzi za każdym razem od 4 do 6 cykli: po okresie snu NREM (sen bez szybkich ruchów gałek ocznych) następuje sen REM (sen z szybkimi ruchami gałek ocznych). Na strukturę naszego snu wpływają czynniki genetyczne, które określają indywidualne zapotrzebowanie na sen i preferowaną porę snu – bycie sową lub skowronkiem oraz wiek. Regulacja snu podlega też wielu złożonym procesom neurobiologicznym, z których najważniejszymi są układy: kwasu gamma-aminomasłowego (GABA), histaminowy, serotoninowy (niedobór serotoniny powoduje zaburzenia snu w osób z depresją), noradrenergiczny (problemy ze snem u ludzi zestresowanych, z zaburzeniami lękowymi i wysokim ciśnieniem tętniczym krwi), cholinergiczny oraz układ melatoninowy, którego działanie jest zależne od rytmu światła i ciemności.

Koronawirus a sen

W ostatnich miesiącach zagrożenie dla naszego życia i zdrowia spowodowane koronawirusem SARS-CoV-2 spowodowało zaburzenia regulacji wielu układów neurobiologicznych i znaczny wzrost problemów ze snem. Pandemii COVID-19 towarzyszy epidemia bezsenności. Przewlekłe problemu ze snem przed 2020 r. zgłaszała co czwarta osoba, obecnie ok. 10-15% osób cierpi na przewlekłą bezsenność. Problemy ze snem spowodowane są nie tylko czynnikami natury medycznej, takimi jak depresja, zaburzenia lękowe, nadciśnienie tętnicze czy pierwotne zaburzenia snu (np. bezsenności pierwotnej, zespołu niespokojnych nóg). Inne przyczyny to zła higiena snu, zaburzenia rytmu okołodobowego lub małej aktywności fizycznej w ciągu dnia spowodowane lockdownem. Na problemy ze snem wpływ mogą mieć także inne czynniki, takie jak stres, bezrobocie, samotność, gorszy dostęp do pożywienia, domowa przemoc, gorsza opieka medyczna.

Ile trzeba spać?

Żeby się wyspać potrzeba co najmniej 6 godzin snu w ciągu doby. Jeśli permanentnie śpimy krócej to narażamy swój organizm na poważne problemy zdrowotne: rozwój depresji, cukrzycy, otyłości i nadciśnienia tętniczego. Pogarsza się również odporność immunologiczna, przez co łatwiej zapadamy na różne infekcje. Potrzeba snu z wiekiem się zmniejsza, dzieci powinny spać dłużej niż dorośli. Między 18. a 25. rż. potrzebujemy 7 – 9 godzin snu, w przedziale wieku 26 – 65 lat od 7 do 9 godzin zaś po 65 rż. zapotrzebowanie na sen jest nieco mniejsze, i wynosi od 7 do 8 godzin w ciągu doby.

Zegar biologiczny

Głęboko w mózgu, w jądrach nadskrzyżowaniowych w przedniej części podwzgórza umiejscowiony jest zegar biologiczny, który reguluje nasze rytmy okołodobowe, w tym rytm snu i czuwania. Najsilniejszym wyznacznikiem czasu dla naszego zegara biologicznego jest światło. Bodźce świetlne z oka, poprzez siatkówkę i jądra nadskrzyżowaniowe, przekazywane są do szyszynki, gdzie regulują wydzielanie melatoniny. Rytm okołodobowy wyznacza organizmowi właściwą porę na sen, która fizjologicznie przypada na okres ciemności. Wpływa też na jakość snu w drugiej połowie nocy. Działanie światła o niewłaściwej porze będzie zaburzało rytm okołodobowy i powodowało zaburzenia snu, dlatego w godzinach wieczornych, na około 3 godziny przed snem (minimum to 1 godzina!) należy unikać ekspozycji na jasne światło – szczególnie niebieskie, emitowane przez ekrany komputerów i telefonów komórkowych. Wieczorem powinniśmy używać ciepłego, łagodnego oświetlenia o barwach zachodzącego słońca, a światło do czytania powinno padać zawsze zza głowy, nie bezpośrednio na gałkę oczną. Natomiast w celu wzmocnienia rytmu okołodobowego warto w ciągu dnia jak najwięcej korzystać ze światła dziennego, wychodząc na zewnątrz lub przebywać w jasno oświetlonych pomieszczeniach. Wówczas docierające do naszych oczu bodźce świetlne skomplikowaną drogą wieloneuronalną hamują wydzielanie w szyszynce melatoniny – hormonu ciemności, dzięki czemu nasz organizm wejdzie w fazę dzienną – aktywności i działania.

Melatonina – co to jest?

Melatonina jest hormonem produkowanym przede wszystkim w szyszynce – niewielkim gruczole znajdującym się w mózgu, u sklepienia trzeciej komory. Powstaje pod wpływem ciemności z tryptofanu, a produktem pośrednim jej syntezy jest serotonina. Światło, szczególnie światło niebieskie, hamuje produkcję tego hormonu. U ptaków, gadów, płazów i ryb bodźce świetlne docierają do szyszynki bezpośrednio dzięki fotowrażliwym pinealocytom – dlatego u niższych kręgowców szyszynka nazywana jest trzecim okiem. U ssaków informacja o warunkach oświetlenia dociera do szyszynki wieloneuronalną drogą nerwową, która rozpoczyna się w siatkówce. Szczególne znaczenie w procesie syntezy melatoniny mają jądra nadskrzyżowaniowe podwzgórza, gdyż w nich powstaje bodziec będący sygnałem do nocnej produkcji melatoniny. Pod wpływem tego bodźca z zakończeń nerwowych zwojów szyjnych górnych uwalnia się noradrenalina, która powoduje aktywację układu cyklazy adenylowa – cykliczny AMP, a następnie N-acetylotransferazy serotoniny, co prowadzi do zwiększonego wytwarzania melatoniny. Szyszynka człowieka wydziela ok. 30 mcg melatoniny na dobę. W ciągu dnia produkowana jest w niewielkich ilościach (jej stężenie w surowicy wynosi od 5 do 20 pg/ml), natomiast szczyt wydzielania przypada na godziny nocne, między godz. 24 a 3 – wówczas stężenie hormonu w surowicy jest kilkakrotnie wyższe i wynosi 80 – 120 pg/ml. Różnice w dobowym wydzielaniu melatoniny zmieniają się z wiekiem – największe są u dzieci między 4. a 10. rokiem życia a następnie obserwuje się zmniejszenie amplitudy do stałego poziomu utrzymującego się do około 45. roku życia, po czym następuje wyraźny spadek wydzielania hormonu, związany z postępującym wapnieniem szyszynki. W wieku podeszłym różnice między stężeniami melatoniny w ciągu dnia i w nocy są nieznaczne.

Niewielka ilość melatoniny produkowana jest również poza szyszynką, w przewodzie pokarmowym, leukocytach i w siatkówce oka, niezależnie od pory dnia i roku – pod wpływem bodźców niezwiązanych ze światłem, takich jak rytm posiłków, aktywność fizyczna, umysłowa i społeczna.

Melatonina – działanie

Wykryta w 1958 r., stała się modna na początku XXI w. w związku z doniesieniami o jej działaniu opóźniającym procesy starzenia. Uznana za eliksir młodości, zalecana mężczyznom i kobietom w okresie przekwitania, jako panaceum na objawy menopauzalne i problemy ze snem. Główną funkcją fizjologiczną melatoniny jest wskazywanie organizmowi okresu ciemności i pory na sen – dlatego zwana jest hormonem snu, królową nocy i ciemności. Melatonina synchronizuje z warunkami świetlnymi otoczenia wewnętrzny kalendarz i zegar biologiczny oraz rytmy okołodobowe organizmu, do których należą m.in. sen i czuwanie, aktywność ruchowa i intelektualna, rozród, synteza i uwalnianie hormonów, temperatura ciała, funkcjonowanie układu pokarmowego, krwionośnego, nerwowego i odpornościowego. Wpływa na procesy dojrzewania płciowego i rozmnażania. Bierze także udział w bezpośredniej regulacji metabolizmu poprzez wpływ na wydzielanie leptyny i insuliny, w regulacji krążenia poprzez wpływ na mięśnie gładkie naczyń krwionośnych, oraz w regulacji osi podwzgórzowo-przysadkowo-nadnerczowej – modyfikuje reakcje stresowe i immunomodulację. Receptory melatoniny rozmieszczone są w organizmie w różnych tkankach i narządach, m.in. ośrodkowym układzie nerwowym, sercu i tętnicach, nerkach, wątrobie, przewodzie pokarmowym, gonadach (jajnikach i jądrach), gruczole krokowym, macicy, skórze oraz oczach a także w układzie immunologicznym. Niebagatelny jest udział melatoniny w regulacji układu odpornościowego i procesu nowotworzenia. Melatonina wytwarzana w komórkach endokrynowych nabłonka przewodu pokarmowego (APUD) syntetyzowana jest niezależnie od pory dnia i roku pod wpływem pokarmu. Melatonina miejscowo powstaje tam w bardzo dużych ilościach, ponieważ służy do regulacji ruchów jelit. Nie wiadomo jednak, czy przedostaje się z jelit do krwiobiegu i wpływa na resztę organizmu. Być może część hormonu się jednak wchłania, co tłumaczyłoby senność, jaka nas ogarnia po obfitym posiłku. Niewystarczająca produkcja melatoniny w komórkach APUD może być jednym z czynników odpowiadających za rozwój raka okrężnicy.

Melatonina a układ immunologiczny

Istnieje wiele dowodów, że zarówno zmiany okołodobowe, jak i sezonowe w układzie immunologicznym powiązane są ze zmianami w wydzielaniu melatoniny i mogą być przez nią regulowane. W 2013 r Carillo-Vico i wsp. zaproponowali termin „bufor immunologiczny”, próbując zdefiniować zróżnicowany i złożony wpływ melatoniny na układ odpornościowy. Melatonina działa na komórki m. in. poprzez receptory zlokalizowane w jądrze komórkowym, należące do grupy sierocych receptorów jądrowych, tzw. ROR/RZR (retinoid orphan receptors/retinoid Z receptors) oddziałujące również na układ immunologiczny. Wpływają one na leukocyty poprzez hamowanie działania 5-lipooksygenazy, enzymu odpowiedzialnego za produkcję leukotrienów z kwasu arachidonowego, leżących u podstawy procesów zapalnych i alergicznych. Ma właściwości immunostymulujące, wiele wskazuje na to, że odgrywa też pewną rolę w regulacji odpowiedzi immunologicznej. Melatonina prawdopodobnie zwiększa aktywność komórek NK (natural killer) i fagocytów. Badania wykazały, że hormon ten powoduje zwiększenie syntezy interleukiny 2 (IL-2), interleukiny 6 (IL-6) oraz interferonu γ (IFN- γ) przez komórki jednojądrzaste, a także zwiększenie wydzielania interleukiny 12 (IL-12) przez ludzkie monocyty. Wykazano również, że hormon ten hamuje proces apoptozy komórek układu immunologicznego. Melatonina wywiera znaczący wpływ immunomodulacyjny poprzez hamowanie syntezy interleukin w limfocytach i monocytach oraz zmiany wydzielania tymozyny, tymuliny czy czynnika martwicy nowotworów α (TNFα). Bierze udział zarówno w odpowiedzi komórkowej, jak i humoralnej a zmniejszenie syntezy melatoniny prowadzi do obniżenia odpowiedzi immunologicznej. Wykazano jej działanie przeciwzapalne i antyoksydacyjne – w leczeniu chorób przebiegających z zaburzeniami oddychania, niedotlenieniem organizmu czy sepsą, szczególnie u dzieci urodzonych przedwcześnie. 

Melatonina jest jednym z najbardziej efektywnych zmiataczy wolnych rodników poprzez wywieranie silnej reakcji antyoksydacyjnej. Jest pięciokrotnie skuteczniejsza w zmiataniu rodników wodorotlenkowych niż główny przeciwulteniacz – glutation, witamina E czy kwas askorbinowy (witamina C). Ochrona, jaką daje melatonina, przyczynia się więc do poprawy funkcjonowania komórek, jak i całego organizmu.

Melatonina – zastosowanie

Melatonina jest dostępna jako lek bez recepty w postaci tabletek przyjmowanych doustnie. Melatonina jako główny koordynator rytmu okołodobowego znalazła zastosowanie w łagodzeniu dolegliwości związanych z szybką zmianą stref czasowych (zespół nagłej zmiany strefy czasowej, tzw. jet-lag). U wielu osób podróżujących samolotami przy zmianie kilku stref czasowych, szczególnie przy podróżach z zachodu na wschód, mogą wystąpić nieprzyjemne objawy: złe samopoczucie, zaburzenia  snu, nadmierna  drażliwość, ból głowy, dezorientacja, zmęczenie i brak koncentracji. Odpowiednie przyjmowanie melatoniny może znacznie złagodzić, a nawet zniwelować całkowicie te przykre objawy. Melatonina jest także skuteczna w leczeniu zaburzeń rytmów biologicznych u osób niewidomych.

Możliwe korzyści ze stosowania melatoniny mogą uzyskać osoby z zaburzeniami snu spowodowanymi przez niektóre leki na ciśnienie krwi (bezsenność wywołana przez beta-blokery). Atenolol i propranolol, to klasy leków, które wydają się obniżać poziom melatoniny, co może powodować problemy ze snem. Również u kobiet z endometriozą przyjmowanie melatoniny codziennie przez 8 tygodni wydaje się zmniejszać ból i ilość stosowanych leków przeciwbólowych, ból podczas okresu, stosunków płciowych oraz podczas wypróżniania. Jest preparatem wspomagającym w leczeniu bezsenności, nadciśnienia tętniczego a także w małopłytkowości spowodowanej chemioterapią, stanach lękowych i depresji. 

Medycyna przeciwstarzeniowa zaleca stosowanie melatoniny jako silnego antyoksydantu opóźniającego procesy starzenia. W okresie przekwitania, gdy zmniejsza się jej produkcja w szyszynce i pojawiają się problemy ze snem, zarówno u kobiet jak i u mężczyzn rekomenduje się przyjmowanie doustnie melatoniny w dawce od 0,5 do 5 mg na ok. godzinę przed snem.

Melatonina a COVID-19

Sensacyjne doniesienia odnośnie korzyści wynikających ze stosowania melatoniny w zapobieganiu zakażeniu wirusem SARS-CoV-2 nie znajdują potwierdzenia w badaniach klinicznych. Opublikowane wyniki analizy statystycznej, dokonanej przy pomocy sztucznej inteligencji, pozwoliły na wytypowanie spośród 30 preparatów przyjmowanych przez Amerykanów kilku, które częściej przyjmowane były przez osoby niezakażone. Zidentyfikowano, że stosowanie melatoniny  jest istotnie związane ze zmniejszonym o 28% prawdopodobieństwem dodatniego wyniku testu molekularnego dla SARS-CoV-2. Biorąc jednak pod uwagę działanie immunomodulujące melatoniny na układ odpornościowy oraz potencjalne inne korzyści zdrowotne, działanie wspomagające w leczeniu stanów lękowych, bezsenności i działanie antyoksydacyjne zastosowanie dawek suplementacyjnych wydaje się być sensownym. Zaszkodzić nie zaszkodzi, a być może pomoże gdyż działania niepożądane ani powikłania związane ze stosowaniem w odpowiedni sposób melatoniny praktycznie są nieznaczące.

Melatonina – skutki uboczne

Melatonina cechuje się małą toksycznością. Melatonina po podaniu doustnym jest zwykle dobrze tolerowana. Najczęstsze skutki uboczne to senność w ciągu dnia, rzadko występujące bóle i zawroty głowy, przejściowe nastroje depresyjne, łagodne drżenia, niewielki niepokój, skurczowe bóle brzucha, drażliwość, zmniejszona czujność, dezorientacja, nudności, wymioty i niedociśnienie, wysypka, ginekomastia i autoimmunologiczne zapalenia wątroby. Nie opisano jak dotąd interakcji melatoniny z alkoholem.

Źródła:

• Guerrero J.M., Reiter R.J.: Melatonin-immune system relationships. Curr. Top. Med. Chem., 2002; 2: 167-79.
• Karasek M. Hormony młodości?: Endokrynol Pol 2007; 58 (2): 153-161
• Bukowska A.: Rola melatoniny w procesach antynowotworowych – potencjalne mechanizmy; Med. Pr. 2011; 62 (4): 425–434 
• Mukherjee S., Patel S.R., Kales S.N. etal.; American Thoracic Society ad hoc Committee on Healthy Sleep: An official American Thoracic Society statement: the importance of healthy sleep: recommendations and future priorities. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2015; 191: 1450–1458
• Zhou Y, Hou Y, Shen J, et al.: A network medicine approach to investigation and population-based validation of disease manifestations and drug repurposing for COVID-19.PLoSBiol 2020; 18 (11):e3000970. https://doi.org/10.1371/journal.pbio.3000970